Khoảng thập niên 50, cha mẹ Thoại Mỹ rời quê hương Quảng Nam – Đà Nẵng vào Sài Gòn lập nghiệp. Cũng chính nơi đây, họ đã sinh cô con gái Thoại Mỹ. Nhìn gương mặt xinh xắn như thiên thần của con, cha mẹ cô cẩn thận chọn cái tên Nguyễn Thị Ngọc Mỹ để hy vọng tương lai của con sẽ được tốt lành, hạnh phúc. Nhà có tới 12 anh, chị em nên cuộc sống gia đình Ngọc Mỹ trở nên chật vật hơn bao giờ hết, cô bé Ngọc Mỹ sớm phải bươn chải với cuộc sống.
Ngày còn nhỏ, Thoại Mỹ đã lon ton đi bán khoai, bán bắp, bưng hủ tiếu thuê để có tiền phụ cha mẹ. Thậm chí, có những lúc rảnh rỗi, Thoại Mỹ còn đi ở đợ. Vất vả, cơ cực đến ngạt thở nên niềm vui của Thoại Mỹ là những giây phút hiếm hoi được theo chị năm Thoại Miêu đến rạp xem cải lương. Có chị là nghệ sĩ nên tuổi thơ cô bé Thoại Mỹ được lời ca tiếng hát vỗ về, nuôi lớn từng ngày. Từ đó, dòng máu nghệ thuật thấm vào người Thoại Mỹ từ lúc nào không hay.
Một hôm, như thường lệ khi đi xem chị Thoại Miêu diễn, thì không may có một sự cố trong đoàn, người diễn vai cô bé Sầu Riêng không đến. Vậy là mọi người cuống cuồng đi tìm người hát thế vì cũng đã sắp tới giờ diễn. Bỗng nhiên, họ thấy cô bé Thoại Mỹ đen nhẻm, gầy gò đang đứng chơi ở gần đó. Biết cô là em của Thoại Miêu, họ lên tiếng: "Đâu, nhỏ hát thử nghe coi được không?". Mấy lần đến rạp nghe hát, Thoại Mỹ đã làm quen với cách bỏ giọng lên xuống, luyến láy của các nghệ sĩ trong đoàn. Thấy vậy cô bé cất giọng hát thử một đoạn ngắn bằng một phong thái rất nhẹ nhàng kèm theo một chất giọng vô cùng trong trẻo. Nghe hát xong mọi người trong đoàn ai nấy đều mừng rỡ. Họ nói với nhau không cần tìm bé Sầu Riêng ở đâu xa vì đã có bé Thoại Mỹ ngay trước mặt rồi. Trong vòng buổi sáng đó, mọi người gấp rút tập tuồng cho bé Thoại Mỹ. Kỳ lạ thay, chỉ cần hát qua một lượt, chỉ dẫn các động tác tay chân và các nét mặt khi lên sân khấu phải làm như thế nào là bé Thoại Mỹ thuộc bài ngay trong tức khắc. Hôm đó, Thoại Mỹ lên sân khấu hát một cách ngon ơ. Lối diễn xuất mộc mạc của cô bé đã khiến biết bao khán giả không cầm được nước mắt. Khi ấy Thoại Mỹ chỉ mới 11 tuổi.
Thấy cô bé Thoại Mỹ sớm bộc lộ năng khiếu, Lệ Thủy liền nói ngay với chị 5 Thoại Miêu: "Cho Mỹ đi học nghề đi, con nhỏ hát được lắm". Như lời động viên kịp thời, cô bé Thoại Mỹ liền được gia đình gửi đi học hát ở nhà thầy Út Trong. Thoại Mỹ học với thầy suốt 2 năm. Được thầy tận tình hướng dẫn bài bản, cộng với năng khiếu sẵn có, cô bé Sầu Riêng như mảnh đất được bồi đắp phù sa càng thêm mỡ màng. Năm 13 tuổi, Thoại Mỹ thi đỗ vào khoa đào tạo diễn viên của nhà hát Trần Hữu Trang với tỉ lệ chọn 40/5000 học viên chính thức. Cùng khóa với các nghệ sĩ nổi tiếng như: Kim Tử Long, Ngọc Huyền, Tô Châu, Thùy Trang.
Những tưởng khi thi đậu vào trường Trần Hữu Trang cuộc đời Thoại Mỹ sẽ bớt khổ cực hơn, vì được có lương. Nhưng khi cái nghèo vẫn đeo dai dẳng thì cuộc đời Thoại Mỹ vẫn còn đong đầy nước mắt. Thuở ấy, để được đi học, Thoại Mỹ phải quen dần với việc thường xuyên đi bộ. Buổi trưa là lúc cực nhất vì cô phải đội nắng chang chang hàng chục cây số về nhà ăn vội bữa cơm trưa, rồi lại tất tả trở về trường học cho kịp giờ học. Tuy mệt mỏi nhưng đôi bàn chân nhỏ bé của cô gái nghèo vẫn kiên trì vượt đường xa. Không chỉ chăm lo cho việc học diễn xuất, chiều tối, Thoại Mỹ lại tiếp tục đi học văn hóa để nâng cao kiến thức. Như một con ong chăm chỉ cô gái nhỏ đều đặn đi học và không bỏ sót bất kỳ một buổi học nào. Thấy con siêng năng học hành, người mẹ mừng thầm trong bụng. Bà mong cho con gái sớm được đi hát và sẵn sàng xách giỏ trầu đi theo lo cho con. Tuy nhiên, ước mơ ấy đã sớm vụt tắt. Sau một năm Thoại Mỹ đi học ở trường Trần Hữu Trang thì người mẹ qua đời. Ngày mẹ mất, Thoại Mỹ cứ nghĩ mẹ đi đâu mấy ngày rồi sẽ về với mình nhưng niềm mong chờ ấy mãi mãi chỉ là một giấc mơ, mẹ không bao giờ quay về được nữa. Cô gái nhỏ sớm phải chịu cuộc đời mồ côi buộc mình phải tự lập hơn trong cuộc sống. Những lúc không học bài cô bé Thoại Mỹ chọn việc đi làm bảo mẫu giữ con cho gia đình người ta để kiếm thêm thu nhập trang trải trong gia đình. Khi bắt đầu có show hát, khoảng 15h, Thoại Mỹ tiếp tục đi bộ từ nhà đến rạp hát. Suốt tuổi trẻ của mình, Thoại Mỹ chưa từng biết đến cảm giác được đi xe đạp là như thế nào, bởi gia đình còn nghèo thì chiếc xe đạp vẫn còn là một vật xa tầm với. Năm 16 tuổi, sau khi ra trường, Thoại Mỹ bắt đầu đi hát ở nhiều nơi như Đoàn 3, Đoàn Huỳnh Long, đoàn Sông Bé, Nhà hát Trần Hữu Trang. Đi đến đâu chị cũng được tiếng không bao giờ kén chọn vai diễn. Vai nào vào tay Thoại Mỹ đều được chị hoàn thành xuất sắc. Khán giả thì hồi hộp nhìn Thoại Mỹ lột xác từ vai ác, vai mùi, vai độc, vai lẳng, sang con nít, bà già... ngọt xớt mà lòng tràn đầy cảm xúc. Khán giả khi thì giận bầm gan tím ruột, lúc lại thương đứt ruột đứt gan cô đào mang dáng người nhỏ nhắn nhưng có giọng ca thật truyền cảm. Đến khi vào vai Phi Loan trong Sở Vân cưới vợ, Thoại Mỹ như đánh được một tiếng vang lớn, nhiều khán giả biết đến tên chị hơn. Họ yêu mến và say sưa xem chị diễn hết vai này đến vai khác một cách nồng nhiệt.
Làm nghệ thuật bằng sự say mê nên mỗi lần ra sân khấu là chị rút hết nội lực để hóa thân vào các nhân vật. Vì vậy, trong những ngày đầu quân cho đoàn Huỳnh Long (một đoàn tuồng cổ rặt ở Sài Gòn những năm trước -PV), Thoại Mỹ cũng không nhớ mình đã xỉu biết bao nhiêu lần trên sân khấu. Chị chỉ nhớ bao nhiêu lần khép màn là bấy nhiêu lần chị bất tỉnh nhân sự trên vòng tay của bạn bè, đồng nghiệp. Nhưng đã trót mang lấy nghiệp vào thân thì như phận tằm phải nhả tơ. Hằng đêm, Thoại Mỹ lại buông lời ca tiếng hát dưới ánh đèn huyền hoặc của sân khấu để cống hiến những vai diễn đầy cảm xúc đến khán giả. Dù có đôi khi sân khấu đã đem lại cho chị những nỗi đau, những vết thương mang di chứng suốt đời.
Cuối năm 2003, khi tập tuồng Xử án Bàng Quý Phi, trong lúc mải mê tập đến đoạn nhảy từ trên cao xuống, chị đã bị té đau điếng. Ban đầu, Thoại Mỹ cứ nghĩ mình bị bong gân nên chị cố gắng kìm nén cơn đau lại để tiếp tục tập với đồng nghiệp. Những đợt diễn liên tiếp đến khiến chị quên cả việc phải điều trị đôi chân. Cho đến một ngày, khi cơn đau dồn dập đến khiến cho cơ thể bé nhỏ đã không còn sức chịu đựng được nữa, Thoại Mỹ đành đến bác sĩ để khám, thì chị hay tin: Khớp gối của mình bị bể, kèm theo đó là chứng bệnh teo cơ. Suốt thời gian đó Thoại Mỹ phải đi nạng để bảo vệ vết thương. Nằm ở nhà nghe tiếng đờn réo rắt bên tai khiến lòng chị lại nhớ nghề quay quắt. Đến khi vừa bỏ được cặp nạng chị chạy ùa về ngay với sân khấu như đứa con được ùa vào lòng mẹ ấm áp. Rồi chị tiếp tục tập vai công chúa Ngọc Hân trong vở Hồn Thơ Ngọc để tham gia và giành giải nhất trong cuộc thi Diễn viên tài sắc năm 2003 - 2004.
Trong vở diễn này Thoại Mỹ đã khắc họa đậm nét hình tượng của người đàn bà có khát vọng khắc khoải muốn được sống xứng đáng với tình yêu của chồng và chống lại định kiến bất công của xã hội. Giữa trập trùng lửa cháy trước sự bao vây của kẻ thù, Thoại Mỹ đã diễn được sự quyết tâm. Ánh mắt chị bừng cháy lên ngọn lửa quyết bảo vệ đến cùng giọt máu của người anh hùng áo vải Nguyễn Huệ. Tiểu phẩm đem đến một hình thức biểu tượng hóa trong ngôn ngữ dàn cảnh đầy màu sắc phối hợp với vũ đạo tưng bừng và diễn xuất nội tâm xuất sắc của NSƯT Thoại Mỹ đã cho mang lại cho khán giả một tiết mục vô cùng mãn nhãn.